Materials Studio官方教程（Help-Tutorials）- 预测潜在抗癌药物的多晶型-构象分析

背景：Polymorph使用forcefield technology提出稳定的packing安排。这种方法在蒙特卡罗模拟过程中保持分子几何形状固定，仅在能量最小化阶段允许完全优化。因此，在处理柔性分子时，必须对所研究化合物的每个稳定分子构象进行平行计算。

ESP电荷是根据分子的全静电势计算的。有关详细信息，请参见Fitting atomic point charges to the electrostatic potential (ESP)。部分原子电荷，如ESP电荷，取决于所考虑的分子的构象。因此，需要重新计算每个合规性。

本教程介绍了如何使用构象异构体对4-Amidino-indanone guanyl-hydrazone (AIGH)进行构象分析，以及如何使用DMol3计算ESP拟合电荷。最近，Novartis的科学家建议将AIGH作为S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶的一种新的选择性抑制剂，S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶是一种抗癌药物(Stanek等，1993)。这个例子是药物化合物多晶型的典型案例。已知存在两种无水多晶型物，但是只有一种晶体结构已经通过实验确定，因为另一种多晶型物的合适单晶不能生长。Karfunkel (Karfunkel等人，1996年)描述了他的小组如何在从头计算堆积的基础上使用多晶型来确定未知的多晶型形式。

简介：AIGH的分子构象不同于连接它们与环片段的C-C键周围的末端胺和酰亚胺基团的旋转。此外，酰亚胺基团的氢可以采用两种取向之一：“in”，其中氢指向环；或“ex”，其中氢指向远离环的方向。

Conformers模块专门设计用于搜索分子的构象空间。您可以通过随机、波尔兹曼跳跃或系统搜索方法进行搜索。在本教程中，您将对C-C键进行两次系统搜索。

目的：说明了如何为随后的多晶型计算设置分子结构。

本教程重要节点：

绘制AIGH分子- 生产conformers -使用DMol3计算ESP-拟合电荷

1. 绘制AIGH分子

单击Import按钮以打开Import文档对话框。导航至Examples\Polymorph\Structures文件夹，双击AIGH-mol.xsd。

您将创建输入分子的两个副本，一个在“in”位置具有C = N扭转角，另一个在“ex”位置具有扭转角。

在Materials Studio中制作文档副本有许多不同的方法。在本例中，您将添加C-C扭转角，保存文档，修改“in/ex”扭转角，并将其另存为其他名称。

单击Sketch工具栏上的Measure/Change箭头，然后从下拉列表中选择Torsion。单击C-C单键，由conformer 中Sketch的卷曲箭头标识。

现在可以将结构重命名为 AIGH-mol_in.xsd。

在Project Explorer中，右键单击 AIGH-mol.xsd，然后从快捷菜单中选择Rename ，输入 AIGH-mol_in.xsd，然后按 ENTER。从菜单栏中选择File | Save Project保存项目。

修改结构，将酰亚胺基团改为ex位。

单击C=N double bond添加另一个扭转，在外形Sketch中用直箭头标识。单击3D Viewer Selection Mode选择按钮，然后左键单击刚刚创建的扭转。从菜单栏中选择View | Explorers | Properties Explorer。

过滤器下拉列表中的值应为Torsion。如果是Bond,，则选择结合，而不是扭转。单击结构中的扭转。

在Properties Explorer中，双击Angle，然后输入值 180。

扭转角现在是180°。应将结构另存为 ex 版本，并删除 C=N 扭转角。

从菜单栏中选择File | Save As…。输入文件名AIGH-mol_ex.xsd。在仍然选择扭转的情况下，按DELETE键。从菜单栏中选择File | Save Project 。

您已经创建了内部和外部的一致性，它们将用作构象搜索的输入文件。

2. 生产conformers

在本节中，您将使用Conformers模块独立地对in和ex结构执行构象分析。

注意：本节将只处理适用于本教程的构图器部分，如需更详细的介绍，请完成专用的Conformers 教程。

除了酰亚胺基团的氢取向不同之外，对分子结构的研究表明，末端胺基和酰亚胺基团围绕将它们连接到环结构的C-C键旋转时，分子构象也不同。要找到最稳定的构象，你可以建立扭转角的系统搜索。

将焦点更改回AIGH-mol_in.xsd.在Modules工具栏上，单击Conformers按钮[，然后从下拉列表中选择Calculation。

这将打开构图计算对话框。第一步是设置要旋转的扭转角。

单击Torsions…按钮。

这将打开Conformers Torsions dialog。将显示在分子上定义的任何扭转监测仪。如果没有扭转，则可以使用“查找”功能搜索可旋转的扭转。但是，您应该已经定义了C-C扭转，因此您只需设置步骤即可。在此示例中，您希望每 1 度最小化一次结构，同时保持要更改的扭转固定。

将# STEPS更改为360。选中Restrained复选框并关闭对话框。

在Conformers Calculation对话框中，Estimated conformers应为 360。

您将在生成符合性时对其进行优化。默认优化值设置为coarse，但这可能导致一些符合者不优化并给出奇怪的扭转能量图。对于此系统，应将优化收敛条件设置为ultra-fine。

在Conformers Calculation对话框的Search选项卡上，选中Optimize geometry复选框，然后单击More…按钮以打开Conformers Geometry Optimization对话框。在Convergence tolerance部分中，将Quality更改为Ultra-fine。关闭对话框。

您现在必须设置力场首选项。

在Conformers Calculation对话框的Energy选项卡上，将Forcefield更改为pcff。

点击More…用于Summation method的按钮，打开Conformers Non-Bond Options对话框。将Truncation更改为None并关闭对话框。

非键选项处理范德瓦尔斯和库仑相互作用。本质上，这些都是长程相互作用，并且计算量很大，因此通常使用截断方法，因为它们的影响随着距离的增加而减小。在这种情况下，你用无截止来处理非键相互作用，所以它们是为所有原子计算的，给你非常精确的非键能。

您现在已经准备好运行计算了。这可能需要几分钟来计算。

单击Run按钮并关闭Conformers Calculation对话框。

将创建一个名为 AIGH-mol_in符合性计算的新文件夹。计算完成后，这将包含几个文档，但感兴趣的是研究表，因为它包含结构和能量。

计算完成后，选择File | Save Project ，然后菜单栏中Window | Close All关闭全部。重新打开AIGH-mol_in.std

研究表包含结构，优化结构，变化的扭转角，未优化结构的能量和优化结构的能量。您将专注于优化的能量和结构。

选择列 C 和 E，然后单击“Quick Plot按钮。

生成以下图表：

从能量分布中，您可以看到该系统有四个能量最小值。能量曲线几乎是对称的，因此50°和-50°处的构象将从多晶型搜索中给出相同的结果。您需要在图表上找到 MinA 和 MinB 的符合性。

找到最低能量的一致性可以通过按能量对研究表进行排序来实现。

在算例表中选择列 E，然后单击Sort Ascending按钮。

你会看到两个最低的能量结构在50和-50，它们之间的能量差是最小的。最低的能量构象是AIGH-mol_in-182优化的。这是图表上Min A的conformer。要找到最小B点的最低能量符合，您应该选择图表上的点，然后检查研究表。

将焦点改回AIGH-mol_in Scatter Plot.xcd在Min B的能量井底部的点周围画一个矩形。

使用选择工具选择图表上的点意味着它们也将在研究表中被选择。由于研究表中的行是按其能量排序的，您只需找到最靠近顶部突出显示的行，这将是能量井中的最小能量结构。

在Project Explorer中，双击AIGH-mol_in.std.上下滚动研究表以查找最接近表格顶部的选定行。

这应该是AIGH-mol_in-257优化的。您现在可以创建两个新的xsd文档来保存它。您可以使用复制和粘贴来执行此操作，也可以使用集合文档。

选择列B，然后单击Sort Ascending按钮。向下滚动并select列B中包含AIGH-mol_in-257 optimized的单元格。向上滚动并按住CTRL键并选择AIGH-mol_in-182 optimized。将鼠标移到选定的单元格上，右键单击并从快捷菜单中选择Extract To Collection。

将显示一个新的集合文档，其中覆盖了两个分子。现在，您可以将这些文档提取到 .xsd 文档中。

在Extracted from AIGH-mol_in.xod中单击鼠标右键，然后从快捷菜单中选择Extract to Atomistic Documents。

在Project Explorer中，将创建两个新的原子文档。您现在可以重命名它们以反映它们在能量配置文件中的位置。

将AIGH-mol_in-257 optimized.xsd重命名为AIGH-mol_in_MinB.xsd，将AIGH-mol_in-182 optimized.xsd重命名为AIGH-mol_in_MinA.xsd。

您将在下一节中使用这些文档。但是，您应该对AIGH-mol_ex.xsd重复上述构象异构体计算。

将焦点更改为AIGH-mol_ex.xsd。在本文档中再次重复第 2 节开头的步骤。

您应该发现，您必须重置新文档的扭转角度，但能量设置将保持不变。同样，您可以提取两个最小值的帧以进行进一步计算。能量分布应类似于下面的能量分布。

3. 使用DMol3计算ESP-拟合电荷

现在，您将使用DMol3计算ESP拟合电荷。为了保持Conformer计算的构象，这里只进行单点能量计算。

从菜单栏中选择File | Save Project，然后使用Window | Close All。重新打开AIGH-mol_in_MinA.xsd.

在Modules工具栏上，单击DMol3按钮，然后从下拉列表中选择Calculation。在Setup选项卡上，将Task更改为Energy。将Quality设置为Fine。从Functional下拉列表中选择GGA和PBE。

在Properties选项卡上，选中Population analysis，然后在突出显示此选项的情况下，还要选中 ESP charges。单击Run按钮。

将在Project Explorer中创建一个名为AIGH_in_MinA DMol3 Energy的新文件夹。计算过程中作业的进度以图表和文本文档的形式呈现。计算可能需要一些时间，具体取决于计算机中处理器的速度。您应等到作业完成后再继续。

提示：为了加快计算速度，您可以将Quality设置为Medium。但是，您必须确保选择Electronic选项卡上设置的DNP基础。从这两组设置中获得的charges是可比的。

接下来，您应该分析DMol3结果并提取有关ESP拟合电荷的信息。

在Project Explorer中，双击AIGH-mol_In_MinA DMol3 Energy\AIGH-mol _In_Min A.xsd。单击DMol3按钮并选择Analysis。从DMol3 Analysis对话框中选择Population analysis。选择ESP并单击Assign ESP charges to structure按钮。关闭对话框。

ESP拟合电荷被分配给分子。

右键单击AIGH-mol_in_MinA.xsd文档，从快捷菜单中选择Label。在标签对话框中，从Properties中选择Charge，然后单击Apply按钮。

 检查完电荷后，单击标签对话框上的全部删除按钮，从显示中删除电荷。关闭对话框。

您现在已经生成了第一个配置程序，准备好进行多晶型计算运行。

重复第3节，计算您生成的其他三个构象分子的ESP拟合电荷。

提示：您只需重新打开DMol3计算对话框，然后单击Run按钮，因为设置是相同的。

现在，您可以使用 AIGH 的这四个同色异形作为多态模拟的输入。

参考文献

Stanek, J., Caravatti, G., Frei, J., Furet, P., Mett, H., Schneider, P., Regenass, U., J. Med. Chem., 36, 2168 (1993).

Karfunkel, H.R., Wu, Z.J., Burkhard, A., Rihs, G., Sinnreich, D., Bürger, H.M., Stanek, J., Acta Cryst., B52, 555 (1996).

本入门教程到此结束。