Discovery Studio | ADMET结果分析

ADMET是5个首字母的缩写，分别代表了Absorption、Distribution、Metabolism、Excretion、Toxicity。Absorption代表药物从作用部位吸收进入体循环的过程；Distribution是指药物吸收后通过细胞膜屏障向各组织、器官或者体液进行转运分布的过程；Metabolism指药物在体内受酶（主要指P450）系统或者肠道菌丛的作用而发生代谢的过程；Excretion指药物以原型或者代谢产物的形式排泄出体外的过程；Toxicity：药物对机体的毒性。该程序主要是以以构建好的QSAR模型来估计输入小分子的一系列ADMET相关属性。

Discovery Studio软件主要预测并通过以下结果来反映上述药物在体内代谢动力学过程：

水溶液溶解度：预测在25℃时化合物在水中的溶解度。 

血脑屏障穿透：预测化合物的血脑屏障穿透。 

CYP2D6结合：预测化合物细胞色素P450 2D6酶抑制。 

肝毒性：预测剂量依赖性人类肝毒性的发生。 

肠道吸收：预测口服给药后的人体肠道吸收(HIA)。血浆蛋白结合：预测化合物与血液中载体蛋白高度结合的可能性。

1. 水溶性

该模型是使用包含775个化合物的数据集生成的。训练集化合物涵盖许多类，包括烷烃、烯烃、炔、卤素、胺、醇、含氮化合物、酮、醛、有机酸等。

该部分的结果主要是以Level来打分，每个level如下图所示，0，1代表该化合物不溶或难容于25℃下的水，2，3，4意味着可溶，5以为极易溶解难以成药，6代表该化合物超出预测范围，结果不准，没有参考意义。该部分结果具有两列，表头分别为ADMET_Solubility（以10为底的摩尔溶解度的对数）和ADMET_Solubility_Level（溶解度水平）。

2. 血脑屏障

该模型来源于已知的口服给药后进入中枢神经系统的800多种化合物。该模型包含预测血脑穿透的定量线性回归模型，以及ADMET_PSA_2D、ADMET_AlogP98平面上的95%和99%置信度椭圆。

该部分展现5个结果ADMET_PSA_2D（快速极性表面积）、ADMET_AlogP98（油水分配系数LogP）、ADMET_Unknown_AlogP98（在分子中发现的未知AlogP原子的数量）、ADMET_BBB（以10为基数(脑浓度)/(血浓度)的对数，由来自活体脑渗透数据的文献的稳健(最小二乘中位数)回归预测）、ADMET_BBB_Level（血脑屏障水平）。血脑屏障水平分类如下图所示，等级4意味着没有鉴别到，不在模型预测范围内，结果不准，没有参考意义，即上图的灰色部分。

0：非常高，脑血比大于5:1；1：高，比率为1:1到5:1之间；2：中等0.3:1到1:1之间

3. 细胞色素P450

细胞色素P450 2D6 (CYP2D6)模型使用二维化学结构作为输入预测CYP2D6酶抑制。CYP2D6在肝脏中参与多种底物的代谢，药物对其的抑制是药物-药物相互作用的大多数情况。因此，在药物发现和开发过程中，需要将CYP2D6抑制实验作为监管程序的一部分。化合物抑制CYP2D6酶的计算模型是由151个结构不同的化合物组成的训练集开发出来的，建模方法是改进的贝叶斯模型。

该部分展现5个结果，ADMET_EXT_CYP2D6（模型贝叶斯评分）、ADMET_EXT_CYP2D6#Prediction（使用0.161的截止贝叶斯评分对化合物是否为CYP2D6抑制剂进行分类(通过将假阳性和假阴性的总数最小化获得)、ADMET_EXT_CYP2D6_Applicability（适用性模型对预测化合物的适用性）、ADMET_EXT_CYP2D6#MD（到训练数据中心的马氏距离(MD)。MD是欧几里得距离的一般化，它解释了性质之间的相关性。MD越大，预测越不可靠）、ADMET_EXT_CYP2D6#MDpvalue（pvalue与MD相关的p值。p值越小，预测越不可靠）。

4. 肝毒性

肝毒性模型预测了多种结构各异的化合物的潜在器官毒性。模型是根据已知的436种化合物的现有文献数据开发的，这些化合物具有肝毒（或在超过10%的人群中引发与剂量相关的转氨酶水平升高）。该模型通过留一交叉验证进行验证。

该部分展现5个结果，含义与上述P450一样，不在赘述。结果分别是ADMET_EXT_Hepatotoxic、ADMET_EXT_Hepatotoxic#Prediction（使用-4.154的贝叶斯评分(通过将假阳性和假阴性的总数最小化获得)对化合物是否具有肝毒性进行分类）、ADMET_EXT_Hepatotoxic_Applicability、ADMET_EXT_Hepatotoxic#MD、ADMET_EXT_Hepatotoxic#MDpvalue。

5. 肠道吸收

血浆蛋白结合模型预测一种化合物是否可能与血液中的载体蛋白高度结合(>= 90%结合)。药物分子的血浆蛋白结合会影响药物的效率，因为结合部分暂时不受代谢的影响。另一方面，只有未结合的部分显示药理作用。该部分将两个含有血浆蛋白结合水平数据的数据集结合起来生成包含854个化合物的训练集。采用90%的水平，将训练集分为329个绑定集和525个非绑定集。采用改进的贝叶斯学习方法建立了二元分类模型。该模型采用留一交叉验证进行验证。

也是5个结果ADMET_EXT_PPB、ADMET_EXT_PPB#Prediction（使用截断贝叶斯评分-2.209(通过将假阳性和假阴性的总数最小化获得)对化合物是否与血浆蛋白高度有界(>= 90%有界)进行分类）、ADMET_EXT_PPB_Applicability、ADMET_EXT_PPB#MD、ADMET_EXT_PPB#MDpvalue。